6. 肿瘤
——返回上游
If you know whence you came, there are absolutely no limitations to where you can go.
如果你知道自己从哪里来，那么你可以去任何地方。
–James Baldwin (詹姆斯.鲍德温)
肿瘤细胞是有个性的细胞，正常的细胞分化，然后凋亡，它选择永生。但癌细胞的永生，导致了个体和最终自身的死亡，就像电影《功夫熊猫》中的台词，“one meets its destiny on the road he takes to avoid it（子欲避之，反促遇之）”。也像《返老还童》中的台词，“你可以像疯狗那样对周围的一切愤愤不平，你可以诅咒命运，但是等到最后一刻，你还是得平静的放手而去（You can be as mad as mad dog at the way things went. You could swear, curse the fates. But when it comes to the end, you have to let go）”。
An integrative model of cancer progression Integrating genetic and non-genetic determinants of cancer evolution –Nature reviews genetics 22: 3 (2021)
肿瘤是表观遗传改变的疾病，是发育等级性（developmental hierarchy）的改变，是重新获得基因调控网络（gene regulatory network）等级性（hierarchy）上游的表达模式（single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma –Nature 539: 309 (2016)）。
Harold Dvorak认为肿瘤是无法愈合的伤口（Tumors: wounds that do not heal. –N. Engl. J. Med 315: 1650 (1986)），Bert Vogelstein定义癌症为基因突变的疾病（“cancer is, in essence, a genetic disease”. Cancer genes and the pathways they control –Nat. Med. 10: 789 (2004)）。癌症应该是发育性疾病，是基因调控网络（gene regulatory network）的等级性（hierarchy）的改变，是胚胎发育机制的再现，是返老还童。癌症最初是基因的突变，细胞起源可以是前体细胞或干细胞。癌症的病变进程更像是正常胚胎发育的逆向过程，它所启动的机制在胚胎发育中都能找到。
Cancer: inappropriate expression of stem cell programs? –Cell stem cell 2: 297 (2008)
Oncofetal reprogramming in tumour development and progression –Nature reviews cancer 22: 593 (2022)
Transient loss of polycomb components induces an epigenetic cancer fate –Nature 629: 688 (2024)
Epigenomic heterogeneity as a source of tumour evolution –Nature reviews cancer 25: 7 (2025)
正常干细胞中，PRC1（Bmi1）将谱系决定因子（lineage determination factor）基因组织在一起，调控它们依次表达，使得基因调控网络（gene regulatory network）的等级性（hierarchy）形成山的结构。干细胞分化的过程类似高山上的流水，也具有等级性，位于最上游的静态干细胞，表达Bmi1，shh信号途径活化，具有基因组印记，位于下游的启动分化的前体细胞，Wnt信号途径活化。癌变的过程中，谱系决定因子或表观调控因子功能的改变使干细胞等级性消失，肿瘤干细胞形成不同亚群（subgroup），亚群间可相互转化，形成可自我维持，不依赖正常干细胞微环境的，永生的肿瘤干细胞。
上皮间质转化，即EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition）是胚胎发育中使用的机制。 Epithelial-mesenchymal transition and the stem cell phenotype –Cell stem cell 2: 511 (2008)
肿瘤干细胞迁移使用胚胎发育中的EMT机制：一种是完全上皮间质转化（complete EMT），以间充质细胞迁移，另一种是部分上皮间质转化（partial EMT），仍保持部分上皮细胞特性。
突变
肿瘤是由于DNA的累积性错误导致的，这些错误需要较长时间才能累积起来，只有静态干细胞才能在足够长时间内来累积基因变异，前体细胞和成熟功能细胞都在持续更新。肠胃上皮细胞更新速度较快，4-5天更新一次，肺，乳腺上皮细胞虽然更新速度较慢，但一般仍认为静态干细胞累积基因突变导致癌症。
突变只是肿瘤的起因，基因调控网络等级性改变才是本质。如果肿瘤是洪水，突变只是初期的降水增多，或河道堵塞，而接下来的恶化过程则是山体结构的改变，即基因调控网络的等级性出现问题，使肿瘤产生可以相互转化的干细胞亚群，获得永生的能力，并通过上皮间质转化迁移，其中使用的机制都是胚胎发育过程中使用过的机制。
The genetic basis for cancer treatment decisions –Cell 148: 409 (2012)
肿瘤中常见的基因突变。
Targeting chromatin complexes in fusion protein-driven malignancies –Nature reviews cancer 19: 255 (2019)
肿瘤中常见的基因融合，其中包括MLL（催化组蛋白H3K4位点甲基化），非基因簇同源域基因（Pax）和在发育中起重要作用的转录因子基因（Fox）。
肿瘤的细胞起源
上皮组织是成体干细胞分布最多的地方，90%的肿瘤来源上皮组织。 New signals from the invasive front –Nature 441: 444 (2006)
腺癌（adenocarcinoma），鳞癌（squamous cell carcinoma），小细胞癌（small cell carcinoma）是常见的上皮组织来源的癌变，它们分别起源于腺上皮细胞（luminal cells），鳞上皮细胞（basal cells），和神经内分泌细胞（neuroendocrine cells）。鳞癌发生于食管和支气管上皮组织，腺癌发生于胃肠和肺泡上皮组织。
New roles for integrins in squamous-cell carcinoma –Nature reviews cancer 6: 175 (2006)
Non-small-cell lung cancers: a heterogenous set of diseases –Nature reviews cancer 14: 535 (2014)
Tracing the cellular origin of cancer –Nature cell biology 15: 126 (2013)
Stem cell dynamics in homeostasis and cancer of the intestine –Nature reviews cancer 14: 468 (2014)
对于鳞癌（basal cells），腺癌（luminal cells）和小细胞癌（neuroendocrine cells），肿瘤表现为向某种细胞过多分化。初期肿瘤组织中大部分细胞是正在向这个方向分化的细胞，干细胞仍需要成纤维细胞和前体细胞提供微环境，此时还是良性肿瘤。随着累加突变和表观遗传重编程（epigenetic reprogramming），发生基因调控网络的等级性上调，形成可相互转化的肿瘤干细胞亚群。肿瘤干细胞不再依赖微环境，这时可形成迁移(complete EMT或者partial EMT)，发展成恶性的癌症。
Cells of origin in cancer –Nature 469: 314 (2011) 肿瘤的细胞起源于干细胞或者前体细胞。
肿瘤的干细胞亚群
肿瘤干细胞与正常干细胞的一个明显区别是，肿瘤干细胞在基因调控网络的等级性上发生了上调，表现为肿瘤干细胞可分为几个亚群（subgroup），它们可以彼此转化，形成动态平衡，使肿瘤干细胞得以永生。而正常组织中的细胞是有等级性的，即静态干细胞通过极性分裂产生前体细胞，然后前体细胞再依次分化成功能细胞。
肿瘤干细胞的一个亚群是Shh信号活化，Bmi1+的干细胞亚群，它类似于正常组织中的静态干细胞，可通过完全上皮间质转化（complete EMT）的方式迁移；另一个亚群是growth factor（EGF）信号，或Wnt信号活化的干细胞亚群，它类似于正常组织中的前体细胞，可通过部分上皮间质转化（partial EMT）的方式迁移。
Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins –Nature 530: 57 (2016)
Fate mapping of human glioblastoma reveals an invariant stem cell hierarchy –Nature 549: 227 (2017)
A Temporarily Distinct Subpopulation of Slow-Cycling Melanoma Cells Is Required for Continuous Tumor Growth –Cell 141: 583 (2010)
以神经组织来源的肿瘤为例，Bmi1+的干细胞亚群和Wnt信号活化的干细胞亚群之间可以互相转化。
Intestinal cancer stem cells marked by Bmi1 or Lgr5 expression contribute to tumor propagation via clonal expansion –Scientific reports 7: 41838 (2017)
以结肠癌肿瘤干细胞为例，肿瘤干细胞可分成Bmi1+的干细胞亚群和以Lgr5代表的Wnt信号活化的干细胞亚群。
上皮间质转化
肿瘤的完全上皮间质转化（complete EMT）类似于胚胎发育中启动Hox基因簇多米诺式表达的EMT，需要TGFβ信号激活，起源于Bmi1+的干细胞亚群，以单个细胞形式迁移。肿瘤的部分上皮间质转化（partial EMT）类似于胚胎发育中上皮细胞的集体迁移（collective migration），保留上皮细胞标志蛋白EpCAM，起源于growth factor（EGF）信号，或Wnt信号活化的干细胞亚群，以细胞簇的形式迁移。
EMT subtype influences epithelial plasticity and mode of cell migration –Developmental cell 45: 681 (2018)
低分化的胰腺癌pancreatic ductal adenocarcinoma（PDAC）通过完全上皮间质转化，以单细胞形式迁移；高分化胰腺癌通过部分上皮间质转化，以细胞簇的形式迁移。
The roles of TGFβ in the tumour microenvironment –Nature reviews cancer 13: 788 (2013)
肿瘤的单细胞迁移需要TGFβ信号激活，集体迁移不需要。
Cell-Type-Specific Chromatin States Differentially Prime Squamous Cell Carcinoma Tumor-Initiating Cells for Epithelial to Mesenchymal Transition –Cell Stem Cell 20: 191 (2017)
在毛发区域产生的鳞癌中，起源于hair follicle的肿瘤以完全上皮间质转化的形式迁移，不含EpCAM；起源于interfollicular epidermis的肿瘤以部分上皮间质转化的形式迁移，含EpCAM。