2. Hox基因簇和非基因簇的同源域蛋白
——板块间相互作用
在器官的发育初期，在基因调控网络（gene regulatory network）的等级性（hierarchy）中处于Hox基因簇及非基因簇同源域蛋白（unclustered homeodomain protein）基因起主要作用的阶段。间充质细胞中Hox基因簇的多米诺式表达及与间充质细胞相结合的细胞中非基因簇同源域蛋白的表达，决定干细胞出现的位置及分化属性。
同源域蛋白
Homeodomain proteins: an update –Chromosoma 125: 497 (2016)
Classification and nomenclature of all human homeobox genes –BMC biology 5: 47 (2007)
按蛋白质氨基酸序列的同源性划分，Hox基因簇和非基因簇同源域蛋白（unclustered homeodomain protein）都是同源域蛋白。Hox基因簇属于HOXL subclass，非基因簇蛋白基因在基因组上分布分散，不成簇聚集。代表性的非基因簇同源域蛋白包括：Cdx2（HOXL subclass），Pdx1（HOXL subclass），Barx1（NKL subclass），Hhex或Hex（NKL subclass），NK（NKL subclass），Nanog（NKL subclass），PAX2（PRD-class），PITX1（PRD-class），Mix（PRD-class），PBX（TALE-class），Six（SINE-class），OCT4（Pou-class）。这些蛋白在胚胎发育初期的器官建成过程中起重要作用。括弧中是文献“Classification and nomenclature of all human homeobox genes. BMC biology 5: 47 (2007)”中提供的分类名称。
植物没有Hox基因簇，但有非基因簇同源域蛋白，Wus-CLV1-STM途径中的蛋白，Wus属于WOX-class，STM属于KNOX-class，相当于动物消化道中间充质与上皮相互作用的Hox-Wnt-Cdx2信号途径。
A census of human transcription factors: function, expression and evolution –Nature reviews genetics 10: 252 (2009)
The human transcription factors –Cell 172: 650 (2018)
人的所有转录因子按DNA-binding domain的分类。同源域蛋白是仅次于ZNF-C2H2的第二多的转录因子，在发育初期起重要作用的转录因子（大部分是pioneer transcription factor）还包括：FOX（含Forkhead结构域），SOX（含High Mobility Group， HMG结构域），TBX（含T-box结构域），等。
Hox与骨骼
当华美的叶片落尽，生命的脉络才历历可见。–聂鲁达
看似简单，但没有什么比简单更难的了。
Simple, you could say. But nothing is more difficult than simplicity.
–电影《卡拉瓦乔 Caravaggio》
结构是一门把最复杂的功能纳入最简单的规模中的艺术。
–奥古斯特.贝瑞（建筑师）
大部分昆虫的幼虫有13个体节，人的脊柱骨有26块，正好是13的两倍，Hox基因簇含13个Hox基因（越是复杂的原理，越是以简单的形式表现出来）。推测两组Hox基因簇多米诺式表达的间充质组织交错排列，形成了两倍的交界处。
Hox 基因特化前肢特定骨骼的假设（Marcus Davis提出）：Hox-9特化肩胛骨，Hox-10特化肱骨，Hox-11特化尺骨跟桡骨，Hox-12特化掌骨，Hox-13特化指骨。
间充质与上皮
大部分器官（如消化道，肺，乳腺）建成的初期需要间充质和上皮间相互作用，间充质组织中Hox基因簇的多米诺式表达，通过信号途径影响与之结合的上皮细胞中非基因簇同源域基因（unclustered homeodomain gene）的表达，从而决定上皮干细胞的发育命运，间充质细胞参与上皮干细胞微环境的维持后，不再走向下游的分化，持续表达Hox，转变成成纤维细胞（fibroblast）或基质细胞（stromal cell）。
A dermal HOX transcriptional program regulates site-specific epidermal fate –Genes & development 22: 303 (2008)
Dermal fibroblast in cutaneous development and healing Wiley Interdiscip –Rev Dev Biol 7:e307 (2018)
Regionally Restricted Hox Function in Adult Bone Marrow Multipotent Mesenchymal Stem/Stromal Cells –Developmental Cell 39: 653 (2016)
Mechanisms of bone development and repair –Nature reviews molecular cell biology 21: 696 (2020)
提到成纤维细胞或基质细胞持续表达Hox基因的文献。
Cellular crosstalk in the development and regeneration of the respiratory System –Nature Reviews Molecular Cell Biology 20: 551 (2019)
肺发育初期，间充质和上皮的相互作用。
Integrins as biomechanical sensors of the microenviroment –Nature reviews molecular cell biology 20: 457 (2019)
青春期乳腺发育的过程中，成纤维细胞（fibroblast）决定乳腺细胞的集体迁移（collective migration）。
The Stomach Mesenchymal Transcription Factor Barx1 Specifies Gastric Epithelial Identity through Inhibition of Transient Wnt Signaling –Developmental cell 8: 611 (2005)
Establishing of intestinal identity and epithelial-mesenchymal signaling by cdx2 –Developmental cell 16: 588 (2009)
Hox-Wnt-Cdx2信号途径决定小肠上皮的分化方向。与表达不同Hox基因的骨骼间会产生关节类似，在间充质和上皮相互作用的过程中，表达不同Hox基因的间充质细胞会使与之结合的上皮细胞走向不同的分化命运。
Vertebrate endoderm development and organ formation –Annu Rev Cell Dev 25: 221 (2009)
内胚层发育初期的关键转录因子。可以简单的这样理解：Hox基因簇的多米诺式表达，即Hox1-13延A-P（Anterior-Posterior）轴依次表达，发生在间充质细胞中，而非基因簇同源域蛋白（Cdx，Pdx1，Nkx2.1，Hhex1/Hex1），及其他转录因子（Sox2，Tbx1）的特异表达，发生在上皮细胞中，它们的表达使基因调控网络（gene regulatory network）走向不同的分支（subcircuit），使细胞获得不同的发育方向，而与上皮细胞结合的间充质细胞会维持Hox基因的表达模式，转变成成纤维细胞或基质细胞。
Hair follicle dermal papilla cells at a glance –Journal of cell science 124: 1179 (2011)
HF-DPC（hair follicle dermal papilla cell）是被毛囊捕获的间充质细胞，与消化道发育中SOX2决定胃上皮细胞的分化相似，SOX2也决定毛囊的分化。
干细胞的出现
Down to gehenna or up to the throne, he travels the fastest who travels alone. 无论是下到地界还是登上王位，独自旅行的人走得最快。 –电影《1917》
Only one is a wanderer. Two together always going somewhere. 只有一人才能闲晃，两个人总会出现目的地。 –电影《Vertigo 迷魂记》
你来人间一趟，你要看看太阳。和你的心上人，一起走在街上。–海子
The universe, it existed a long time before I was born, and it would exist a long time after I was dead. And I was just a speck that didn’t matter. Nothing matters, we’re all just specks, we’re just living in this brief moment. None of us were here a million years ago. None of us will be here a million years from now. And the universe doesn’t care. It just goes on and on and on. So why are we wasting time, going to school, having dentist appointments? Because none of it matters. And then… I fell in love. And that changed everything. That mattered. Even though we might both be specks in the cosmos. 宇宙在我出生很久之前就已存在，在我死后，还会存在很久。我只是一粒无足轻重的灰尘，一切都无足轻重，我们都只是灰尘。我们只是生活在这短暂的时刻，一百万年之前，我们都不在这里，一百万年后，我们都不会在这里。而宇宙并不在意，它只会继续，所以我们为什么要浪费时间，去上学，预约看牙？这一切都无足轻重。后来，我陷入了爱河，这改变了一切。这非常重要，即使我们俩都是宇宙中的尘埃。–纪录片《A Trip to Infinity 无限旅程》
神创造了爱。 Love is made by God. –电影《Tristan and Isolde 特里斯坦和伊索尔德》
From what stars have we dropped down to each other here? 我们各是从怎样的星辰朝彼此坠落而到达此处来的？ –电影《When Nietzsche Wept 当尼采哭泣》
法国诗人洛特雷阿蒙（Comte de Lautréamont）说，“美丽宛如一台缝纫机和一把雨伞在解剖台上的不期而遇”。对于艺术来讲，来自不同世界的事物的偶然相遇，会产生一种美。而在生物的发育过程中，同样伴随着两个组织的不期而遇，如间充质与上皮，这种相互作用产生了可以维持干细胞静态的微环境，而且很多相遇是一生唯一一次，后期加入不能形成干细胞可维持的微环境。人不能两次踏入同一条河流（古希腊哲学家赫拉克利特）。
没有找到同伴的组织（如中枢神经，没有间充质细胞）只能独自走向基因调控网络（gene regulatory network）的等级性（hierarchy）的下游，这同时映射了每个人的灵魂深处都是孤独的，毕竟每个人最终都要独自面对死亡，就像奥地利2014年拍的电影《疯狂的爱 – Amour fou》中的对白， “In the end, everybody has to die alone（最后一刻，人人都是独自面对死亡的”），也如日本作家村上春树所说，“即使是你最心爱的人，心中都会有一片你无法到达的森林”。
Bending Gradients: How the Intestinal Stem Cell Gets Its Home –Cell 161: 569 (2015)
Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine –Nature reviews molecular cell biology 22: 39 (2021)
在小肠和结肠的发育中，间充质和上皮的相互作用使Wnt和BMP形成的浓度梯度，并使上皮组织中的干细胞定位于地窖（Crypt）的底部。小肠的上皮是突起的，形成绒毛（Villus），结肠的上皮是光滑的。
Dynamic niches in the origination and differentiation of haematopoietic stem cells –Nature reviews molecular cell biology 12: 643 (2011)
最初的造血干细胞（the primitive wave）产生于卵黄囊（Yolk sac）。接下来的胚胎发育中，最初的造血干细胞被产生于AGM（aorta-gonad-mesonephros）的最终的造血干细胞（the definitive wave）替换，胎盘，肝脏，胸腺，脾和骨髓是最终的造血干细胞依次归巢的器官，出生前，造血干细胞最后归巢于骨髓。
Macrophage heterogeneity in the context of rheumatoid arthritis –Nature reviews rheumatology 12: 472 (2016)
成体组织中的组织驻留巨噬细胞（Tissue-resident macrophages）具有增殖的能力，其中中枢神经中的小胶质细胞（microglia）来源于胚胎发育初期的卵黄囊（Yolk sac）；肝脏中的 Kupffer cells，皮肤中的Langerhans cells，脾脏中的splenic macrophages，肺中的alveolar macrophages来源于胚胎发育中肝脏单核细胞（Fetal liver monocyte）；而骨骼中的破骨细胞（osteoclasts）来源于成体骨髓中的造血干细胞。
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干细胞的出现需要两个组织相遇。消化道（胰腺，肝脏）和肺是中胚层和内胚层相遇，皮肤和乳腺是中胚层和外胚层相遇，中胚层来源的间充质细胞转化为成纤维细胞，内胚层和外胚层来源的上皮细胞中出现干细胞。有些器官由中胚层独自构建，如心脏，血液，脾脏，肾脏，骨骼，肌肉，其中血细胞经过多次归巢，最终在骨髓中找到间充质细胞作为同伴，形成造血干细胞，而有些并没有找到伴侣，无法产生干细胞，如心脏中没有心肌干细胞。
Profiling proliferative cells and their progeny in damaged murine hearts –PNAS 115: E12245 (2018)
大脑是由外胚层独自构建的，人大脑中是否存在神经干细胞也在争论中。